História da Psicofarmacologia

Visão geral

A história da psicofarmacologia acompanha as mudanças na forma como diferentes sociedades compreenderam e trataram o sofrimento mental. Na Pré-História e na Antiguidade, os transtornos mentais eram explicados principalmente por forças sobrenaturais ou pelo desequilíbrio de fluidos corporais. Entre os séculos XVII e XIX, essas concepções começaram a perder espaço para a observação clínica, a anatomia patológica e a busca por causas biológicas.

Ao mesmo tempo, o desenvolvimento da química sintética tornou possível produzir novas substâncias em laboratório. Inicialmente, muitos desses compostos eram usados apenas para sedar e controlar os pacientes dos asilos. A partir do final da década de 1940, descobertas frequentemente acidentais deram origem ao lítio, aos antipsicóticos, aos antidepressivos e aos benzodiazepínicos, inaugurando a psicofarmacologia moderna.

O sucesso desses medicamentos transformou a psiquiatria e reduziu o sofrimento de milhões de pessoas. No entanto, também favoreceu uma interpretação excessivamente simplificada dos transtornos mentais, como se cada doença resultasse apenas do excesso ou da falta de um neurotransmissor. No século XXI, diante dos limites desse modelo e da redução da inovação farmacêutica, ganharam espaço medicamentos com novos mecanismos, o retorno dos psicodélicos à pesquisa e intervenções direcionadas aos circuitos cerebrais.

Pré-História e Antiguidade: misticismo e uso empírico de substâncias

Nas sociedades pré-históricas e antigas, o cérebro e a mente ainda não eram compreendidos como objetos de investigação biológica. Alterações do comportamento e estados de sofrimento mental eram frequentemente interpretados como possessão, ação de espíritos ou castigo divino.

Uma das intervenções empregadas era a trepanação, procedimento rudimentar no qual se abria uma perfuração no crânio. Em certos contextos, acredita-se que ela pudesse ter sido realizada para libertar do corpo a entidade responsável pelo sofrimento. Embora a explicação fosse biologicamente incorreta, a prática representava uma tentativa concreta de intervir sobre um problema real.

Paralelamente, xamãs e curandeiros utilizavam plantas e substâncias psicoativas, como datura, ayahuasca e cogumelos contendo psilocibina. Esse uso era empírico e estava integrado a rituais coletivos de cura, espiritualidade e coesão social. Os efeitos eram conhecidos pela experiência, mas os mecanismos de ação eram desconhecidos.

A aula também relaciona essas práticas ao comportamento observado em alguns animais, que procuram determinadas plantas quando estão doentes. Essa comparação sugere que a ingestão de substâncias para aliviar sintomas pode ter raízes anteriores à própria medicina humana.

Essa primeira fase deixou dois elementos que continuariam presentes na história: a tentativa de explicar a origem do sofrimento mental e a busca por substâncias capazes de alterar a consciência ou o comportamento.

Grécia Antiga: a teoria humoral

No século V a.C., Hipócrates e seus seguidores contribuíram para deslocar a doença do domínio exclusivamente sobrenatural para o domínio do corpo. De acordo com a teoria humoral, a saúde física e mental dependia do equilíbrio entre quatro fluidos:

• sangue
• fleuma
• bile amarela
• bile negra.

O excesso de bile negra, por exemplo, seria responsável pela melancolia, expressão derivada das palavras gregas para “negro” e “bile”. Dessa forma, o sofrimento mental passou a receber uma explicação orgânica, ainda que incorreta segundo o conhecimento atual.

A teoria humoral dominou a medicina durante séculos e orientou práticas como sangrias, purgas e indução de vômitos. O objetivo era retirar o humor considerado excessivo e restaurar o equilíbrio corporal. Essas intervenções podiam debilitar gravemente os pacientes e, em casos extremos, levá-los à morte.

Esse período mostra que abandonar uma explicação sobrenatural não garante, por si só, uma prática eficaz. Uma teoria médica pode adquirir autoridade e permanecer por muito tempo mesmo sem evidências adequadas. O enfraquecimento do modelo humoral foi necessário para que o cérebro e o sistema nervoso passassem a ser investigados como possíveis bases físicas dos transtornos mentais.

Séculos XVII e XVIII: da tradição humoral à observação clínica

Entre os séculos XVII e XVIII, três mudanças prepararam o surgimento da psiquiatria: a padronização de substâncias psicoativas, o avanço da anatomia patológica e a criação de uma abordagem ambiental e psicológica para os pacientes internados.

O láudano e a padronização do alívio químico

No século XVII, o médico inglês Thomas Sydenham popularizou o láudano, uma tintura de ópio em álcool. A substância foi amplamente prescrita como sedativo para condições então descritas de forma pouco específica, como melancolia, histeria e distúrbios nervosos.

Álcool e derivados do ópio já eram utilizados havia muito tempo por seus efeitos sedativos, hipnóticos e ansiolíticos. A contribuição do láudano foi oferecer uma preparação relativamente padronizada e integrada à prática médica. Ele não tratava as causas dos transtornos, mas representou uma tentativa inicial de controlar o sofrimento psíquico por meio de uma intervenção química prescrita.

Morgagni e a anatomia patológica

Em 1761, o patologista italiano Giovanni Battista Morgagni publicou uma obra baseada em centenas de autópsias. Ao relacionar os sintomas observados durante a vida às alterações encontradas nos órgãos após a morte, ajudou a demonstrar que as doenças podiam deixar marcas físicas específicas no corpo.

Essa nova forma de investigação fortaleceu uma compreensão anatômica e mecanicista das doenças. O cérebro e os nervos começaram a ser examinados sistematicamente, enfraquecendo concepções segundo as quais a mente e as emoções residiriam no coração.

Mesmo sem encontrar lesões que explicassem todos os transtornos mentais, a anatomia patológica criou o espaço conceitual para procurar suas bases neurobiológicas. A psiquiatria começava a se formar como uma especialidade situada entre o estudo do corpo, da mente e do comportamento.

Pinel e o tratamento moral

Em 1793, Philippe Pinel tornou-se associado à retirada das correntes de pacientes internados nos asilos de Paris. Embora essa narrativa tenha adquirido um caráter simbólico, sua contribuição central foi a defesa do chamado tratamento moral.

Em lugar do confinamento puramente brutal, o tratamento moral utilizava:

• rotinas estruturadas
• trabalho
• conversas com os pacientes
• disciplina
• controle do ambiente

Essa abordagem surgiu em um contexto no qual as intervenções químicas disponíveis (como ópio, álcool, mercúrio, sangrias e plantas eméticas)eram pouco eficazes e frequentemente perigosas. Pinel criticava tratamentos agressivos que podiam aumentar a agitação dos pacientes.

O tratamento moral foi, portanto, uma das primeiras tentativas sistemáticas de considerar a influência do ambiente, das relações sociais e da experiência psicológica. Entretanto, seu funcionamento dependia de instituições pequenas e de acompanhamento próximo, condições que seriam comprometidas pela superlotação dos asilos no século XIX.

Século XIX: biologia, asilos e indústria química

O século XIX reuniu avanços científicos importantes e graves distorções. A medicina passou a identificar causas específicas de doenças, mas a psiquiatria ainda não dispunha de explicações ou tratamentos equivalentes para a maioria dos transtornos mentais.

O modelo biológico e seus desvios

O desenvolvimento da teoria microbiana demonstrou que um agente microscópico específico podia causar uma doença. Em 1882, Robert Koch identificou a bactéria responsável pela tuberculose, fortalecendo a ideia de que cada enfermidade poderia possuir uma causa biológica precisa.

A psiquiatria procurou reproduzir esse modelo, buscando lesões, agentes infecciosos ou características físicas capazes de explicar a loucura. Essa procura também produziu teorias sem fundamento. Em 1876, Cesare Lombroso defendeu que o crime e a doença mental seriam sinais de uma regressão evolutiva identificável por medidas do crânio, da mandíbula e da face.

As ideias de Lombroso eram pseudocientíficas, mas foram apresentadas com linguagem médica e usadas para legitimar preconceitos raciais, políticas de exclusão e movimentos eugenistas. O episódio mostra o risco de transformar associações frágeis e preconceitos sociais em supostas evidências biológicas.

A crise dos asilos

Com o aumento da população internada, os asilos tornaram-se instituições superlotadas. O tratamento moral, que dependia de acompanhamento individual e de um ambiente terapêutico, foi reduzido a disciplina, isolamento e trabalho forçado.

Na prática, o asilo deixou de funcionar como espaço de recuperação e passou a exercer sobretudo uma função de custódia e contenção social. A necessidade de controlar grandes números de pacientes agitados criou uma forte demanda por substâncias sedativas.

Da química dos corantes à indústria farmacêutica

Enquanto os asilos enfrentavam essa crise, a química europeia avançava rapidamente. Em 1828, Friedrich Wöhler sintetizou ureia a partir de compostos inorgânicos. O experimento enfraqueceu o vitalismo, segundo o qual moléculas orgânicas dependeriam de uma força vital exclusiva dos seres vivos.

Em 1856, William Perkin tentou sintetizar quinino a partir de derivados do alcatrão de hulha e descobriu acidentalmente um corante púrpura artificial. O sucesso comercial dessa descoberta impulsionou a indústria europeia de corantes sintéticos, da qual posteriormente se desenvolveria parte importante da indústria farmacêutica.

Desse campo surgiram compostos como o azul de metileno e o núcleo químico das fenotiazinas. Décadas depois, a estrutura fenotiazínica serviria de base para a clorpromazina, o primeiro antipsicótico amplamente eficaz. Assim, uma inovação criada para a indústria têxtil ajudou, de maneira indireta, a preparar a psicofarmacologia moderna.

Brometos e hidrato de cloral: as “camisas de força químicas”

No final do século XIX, brometos e hidrato de cloral passaram a ser empregados nos asilos para reduzir a agitação e induzir o sono. O objetivo não era tratar a causa do transtorno, mas tornar o comportamento dos pacientes mais controlável. Por isso, essas substâncias foram comparadas a camisas de força químicas.

As teorias utilizadas para justificar seu uso eram frequentemente incorretas. William Locock introduziu os brometos no tratamento de convulsões com base na crença de que a masturbação estaria relacionada à epilepsia e de que a redução da libido diminuiria as crises. O hidrato de cloral, por sua vez, foi adotado sob a hipótese equivocada de que seria convertido em clorofórmio no organismo.

Apesar das explicações falsas, ambas as substâncias possuíam efeitos reais sobre o sistema nervoso central. Esse padrão (primeiro observar um efeito clínico e somente depois procurar seu mecanismo) reapareceria nas principais descobertas da psicofarmacologia do século XX.

Início do século XX: guerra, controle de drogas e terapias físicas

Trauma de guerra e regulamentação

A Primeira Guerra Mundial produziu sofrimento psicológico em escala inédita. Reações hoje associadas ao trauma eram inicialmente interpretadas por autoridades militares como fraqueza moral ou covardia. A quantidade de soldados afetados, porém, contribuiu para que o trauma de guerra fosse reconhecido como um problema médico e psicológico.

No mesmo período, leis de controle de narcóticos, especialmente a partir de 1914 nos Estados Unidos, restringiram a venda livre de cocaína, ópio e morfina. Essas substâncias haviam sido comercializadas em tônicos, medicamentos e bebidas. Com a regulamentação, seu acesso passou progressivamente a depender da prescrição e do controle médico.

Terapias de choque e lobotomia

Na década de 1930, a ausência de medicamentos específicos para psicoses graves favoreceu a adoção de intervenções físicas agressivas. Entre elas estavam:

• coma induzido por altas doses de insulina
• convulsões induzidas por corrente elétrica
• lobotomia, com destruição de conexões do lobo frontal.

Os comas insulínicos apresentavam alto risco clínico. A eletroconvulsoterapia, realizada inicialmente sem anestesia e sem relaxantes musculares, podia provocar fraturas devido às contrações intensas. A lobotomia produzia alterações irreversíveis e graves.

Esses procedimentos devem ser compreendidos no contexto de asilos superlotados, pacientes com sintomas severos e ausência de alternativas eficazes. Eles expressavam tanto o desespero terapêutico da época quanto o risco de aplicar intervenções invasivas antes de compreender adequadamente seus efeitos.

Importante: a eletroconvulsoterapia atual é muito diferente da praticada inicialmente. Hoje ela é realizada sob anestesia, com relaxamento muscular e controle clínico, permanecendo uma opção eficaz para algumas condições graves, como depressão resistente e catatonia.

A trajetória das anfetaminas

As anfetaminas foram sintetizadas pela primeira vez em 1887, mas só ganharam uso comercial amplo na década de 1930. Inicialmente, eram vendidas em inaladores como descongestionantes. Posteriormente, passaram a ser utilizadas para narcolepsia e para tentar reduzir a hiperatividade e melhorar a atenção de crianças.

Durante a Segunda Guerra Mundial, diferentes forças armadas forneceram anfetaminas a soldados e pilotos para reduzir a fadiga e prolongar o estado de alerta. Depois da guerra, a disponibilidade dessas substâncias favoreceu o uso recreativo, a dependência e o surgimento de um problema de saúde pública.

A trajetória das anfetaminas antecipa uma questão que permanece atual: uma substância pode ter utilidade médica em condições específicas e, ao mesmo tempo, produzir graves consequências quando utilizada sem indicação ou supervisão.

Décadas de 1940 e 1950: nascimento da psicofarmacologia moderna

O final da década de 1940 e a década de 1950 produziram as principais classes da psicofarmacologia moderna. Um aspecto comum a muitas dessas descobertas foi a serendipidade: medicamentos desenvolvidos ou testados para uma finalidade revelaram efeitos inesperados sobre o humor, o pensamento ou o comportamento.

Lítio e mania

Em 1949, o psiquiatra australiano John Cade investigava a hipótese de que alguma substância presente na urina de pacientes com mania poderia causar seus sintomas. Em experimentos com cobaias, utilizou sais de lítio para tornar certos compostos solúveis e observou que os animais ficavam letárgicos e calmos.

Depois de realizar testes iniciais de segurança em si mesmo, Cade administrou carbonato de lítio a pacientes com mania e observou uma melhora que não tinha precedente nos tratamentos disponíveis. O lítio tornou-se um tratamento fundamental para o transtorno bipolar, especialmente para o controle da mania e a prevenção de novos episódios.

A aula aproxima essa descoberta do uso antigo de águas minerais para melancolia e agitação, algumas delas naturalmente ricas em lítio. A associação ilustra como práticas empíricas podem anteceder em séculos a compreensão científica de seus possíveis mecanismos.

Clorpromazina e esquizofrenia

No início da década de 1950, o cirurgião francês Henri Laborit investigava substâncias que pudessem reduzir o choque cirúrgico e o estresse autonômico. Ao utilizar a clorpromazina, derivada das fenotiazinas, percebeu que os pacientes ficavam calmos e indiferentes ao ambiente sem perder a consciência.

Laborit sugeriu que a substância fosse testada na psiquiatria. Em 1952, Jean Delay e Pierre Deniker a utilizaram em pacientes com agitação psicótica e observaram redução importante de delírios, alucinações e agitação. Eles a classificaram como um neuroléptico, termo relacionado à sua capacidade de reduzir a atividade psicótica e motora.

A clorpromazina foi o primeiro antipsicótico de grande impacto clínico. Seu uso permitiu que muitos pacientes antes mantidos por longos períodos em hospitais psiquiátricos fossem tratados fora das instituições. Essa mudança contribuiu para o processo de desinstitucionalização, embora o esvaziamento dos hospitais também tenha dependido de políticas públicas, serviços comunitários e transformações sociais.

A evolução dos antipsicóticos

Depois da clorpromazina, surgiram diferentes antipsicóticos de primeira geração, também chamados de típicos. O haloperidol, sintetizado em 1958, tornou-se um de seus principais representantes. Esses medicamentos atuam principalmente pelo bloqueio de receptores dopaminérgicos D2 e são eficazes sobretudo contra sintomas psicóticos como delírios e alucinações. Entretanto, podem provocar efeitos motores, como rigidez, tremores, inquietação, distonias e, no uso prolongado, discinesia tardia.

A clozapina, desenvolvida no final da década de 1950, apresentou menor incidência de efeitos motores e mostrou eficácia em parte dos pacientes que não respondiam aos outros antipsicóticos. Seu uso foi restringido na década de 1970 após casos de agranulocitose, uma redução grave dos glóbulos brancos. Posteriormente, foi reintroduzida com monitoramento sanguíneo obrigatório e se tornou uma referência para a esquizofrenia resistente ao tratamento.

O perfil da clozapina inspirou os antipsicóticos de segunda geração, como risperidona, olanzapina e quetiapina. Em geral, eles apresentam menor risco de alguns efeitos motores, mas podem causar ganho de peso, alterações nos níveis de glicose e lipídios e outros problemas metabólicos. Essa trajetória mostra que a evolução dos antipsicóticos não eliminou os efeitos adversos: ela modificou o equilíbrio entre eficácia, tolerabilidade e segurança.

Iproniazida e os inibidores da monoamina oxidase

No início da década de 1950, a iproniazida foi testada no tratamento da tuberculose. Médicos perceberam que alguns pacientes se tornavam mais ativos, recuperavam o apetite e apresentavam melhora acentuada do humor, mesmo quando a infecção pulmonar permanecia presente.

Essa observação levou ao uso da substância na depressão e ao desenvolvimento dos inibidores da monoamina oxidase (IMAO). A descoberta mostra novamente como um efeito inicialmente interpretado como colateral pode revelar uma nova aplicação terapêutica.

Imipramina e antidepressivos tricíclicos

Em meados da década de 1950, o psiquiatra suíço Roland Kuhn testou a imipramina como possível antipsicótico. A substância não melhorou a psicose e podia aumentar a agitação, mas Kuhn percebeu que pacientes com depressão melancólica apresentavam melhora do humor, da energia e da iniciativa.

A imipramina deu origem à classe dos antidepressivos tricíclicos. Mais uma vez, a hipótese inicial falhou, mas a observação cuidadosa dos pacientes permitiu reconhecer um efeito terapêutico diferente do esperado.

Benzodiazepínicos e tratamento da ansiedade

Os barbitúricos usados contra ansiedade e insônia causavam sedação intensa e apresentavam elevado risco de intoxicação fatal. A busca por alternativas mais seguras levou ao desenvolvimento de tranquilizantes como o meprobamato e, posteriormente, dos benzodiazepínicos.

Na década de 1950, o químico Leo Sternbach retomou um composto que havia sido deixado de lado no laboratório. Testes posteriores revelaram propriedades ansiolíticas, relaxantes musculares e anticonvulsivantes. O composto tornou-se o clordiazepóxido, seguido pelo diazepam.

Os benzodiazepínicos passaram a ser amplamente prescritos por apresentarem maior margem de segurança do que os barbitúricos. Entretanto, seu uso em grande escala também trouxe riscos de tolerância, dependência e medicalização de reações comuns da vida, como luto, tensão e ansiedade passageira.

A consolidação do pensamento farmacocêntrico

O sucesso dos novos medicamentos fortaleceu uma interpretação biológica da doença mental. A partir dos mecanismos das drogas, pesquisadores começaram a formular hipóteses sobre as causas dos transtornos:

• se os antipsicóticos bloqueavam receptores de dopamina, a esquizofrenia foi associada a um suposto excesso de dopamina
• se antidepressivos aumentavam a disponibilidade de serotonina e noradrenalina, a depressão foi associada à falta desses neurotransmissores.

Essas hipóteses contribuíram para a pesquisa, mas foram frequentemente transformadas em explicações causais simplificadas. O fato de um medicamento alterar um sistema e reduzir sintomas não significa que a doença tenha sido originalmente causada por uma deficiência ou um excesso simples nesse mesmo sistema. Um analgésico aliviar uma dor, por exemplo, não significa que a causa da dor seja a falta do analgésico no organismo.

O pensamento farmacocêntrico aparece quando o transtorno passa a ser definido a partir do efeito do medicamento, em vez de o medicamento ser apenas uma das ferramentas utilizadas para compreender e tratar o transtorno.

Ensaios clínicos, classificação diagnóstica e expansão do mercado

Em 1962, após a tragédia das malformações congênitas associadas à talidomida, os Estados Unidos passaram a exigir evidências de segurança e eficácia antes da comercialização de medicamentos. Nesse novo ambiente regulatório, ensaios clínicos controlados (frequentemente randomizados, com placebo e duplo-cego) consolidaram-se como padrão para avaliar novas drogas.

Essas medidas aumentaram o rigor da pesquisa farmacológica. Ao mesmo tempo, a avaliação de medicamentos exigia diagnósticos e resultados que pudessem ser definidos e medidos de maneira padronizada. Os transtornos passaram a ser operacionalizados como conjuntos de sintomas, avaliados por critérios e escalas.

Esse movimento foi reforçado pelas edições do Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais (DSM), especialmente o DSM-III, de 1980, e o DSM-IV, de 1994. A padronização facilitou a comunicação científica e a comparação entre estudos, mas também favoreceu uma abordagem que podia deixar em segundo plano a história de vida, o contexto social e a experiência subjetiva do paciente.

Dos anos 1980 ao início do século XXI: Prozac e psiquiatria de massa

No final da década de 1980, a fluoxetina, comercializada como Prozac, popularizou os inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS). Em comparação com antidepressivos mais antigos, os ISRS apresentavam maior tolerabilidade e menor risco em caso de overdose. Isso permitiu sua prescrição em larga escala, inclusive na atenção primária.

A combinação entre medicamentos mais convenientes, ampliação dos critérios diagnósticos e campanhas de divulgação expandiu o tratamento da depressão e dos transtornos de ansiedade. Muitas pessoas que antes não recebiam assistência passaram a ter acesso a tratamento. Ao mesmo tempo, as fronteiras entre sofrimento cotidiano e transtorno mental tornaram-se menos nítidas.

A ideia de desequilíbrio químico foi divulgada como uma explicação simples e convincente para a depressão, apesar de não representar adequadamente a complexidade das evidências científicas. A medicação começou a ser apresentada não apenas como tratamento para quadros graves, mas também como forma de corrigir timidez, preocupação, tristeza e dificuldades próprias da vida.

Esse processo consolidou a psiquiatria ambulatorial de massa e ampliou o mercado de psicofármacos. A aula interpreta essa expansão de maneira crítica, destacando a influência do marketing, dos interesses comerciais e da transformação da dor emocional em um mercado altamente lucrativo.

Da alteração ritual da consciência ao aprimoramento cognitivo

Ao longo da história, o objetivo do uso de substâncias psicoativas também mudou:

• nas comunidades antigas, elas eram usadas em rituais de cura, espiritualidade e integração coletiva.
• nas guerras do século XX, anfetaminas foram empregadas para suprimir medo e cansaço.
• na sociedade contemporânea, estimulantes são procurados por estudantes e profissionais para prolongar o foco e aumentar a produtividade.

As chamadas drogas da inteligência mostram que o uso de substâncias deixou de se limitar ao tratamento de doenças. Elas também passaram a ser utilizadas como tentativa de superar limites biológicos e atender a expectativas intensas de desempenho.

Essa prática pode trazer custos como ansiedade, alterações do sono, dependência e outros problemas de saúde. Ela também levanta uma questão social: até que ponto o indivíduo está buscando livremente melhorar seu desempenho e até que ponto está tentando se adaptar quimicamente a ambientes que exigem produtividade insustentável?

Século XXI: crise de inovação e retorno aos circuitos cerebrais

No século XXI, a pesquisa em psicofármacos passou a enfrentar uma crise de inovação. Muitas novas drogas apresentavam apenas variações químicas de medicamentos já existentes e produziam ganhos clínicos modestos. Ao mesmo tempo, parte da indústria farmacêutica reduziu os investimentos em pesquisa psiquiátrica devido ao alto custo, ao risco e à dificuldade de desenvolver tratamentos realmente novos.

Os limites das explicações baseadas apenas nas monoaminas estimularam a procura por outros mecanismos. Além do estudo de redes e circuitos cerebrais, essa mudança favoreceu o desenvolvimento de antidepressivos glutamatérgicos e a retomada controlada das pesquisas com psicodélicos.

Ketamina e antidepressivos de ação rápida

A ketamina foi desenvolvida originalmente como anestésico, mas pesquisas posteriores demonstraram que doses menores podiam reduzir sintomas depressivos em poucas horas, inclusive em parte dos pacientes com depressão resistente. Esse efeito contrasta com os antidepressivos tradicionais, que geralmente demoram semanas para produzir uma resposta clínica significativa.

Seu mecanismo envolve principalmente o sistema do glutamato e os receptores NMDA, representando uma mudança em relação aos medicamentos concentrados em serotonina e noradrenalina. Em 2019, a esketamina (uma forma relacionada à ketamina administrada por via intranasal) foi aprovada nos Estados Unidos, inicialmente em associação com um antidepressivo oral, para depressão resistente ao tratamento.

A ketamina abriu uma nova linha de pesquisa sobre antidepressivos de ação rápida e plasticidade sináptica. Entretanto, seus efeitos dissociativos, o potencial de uso inadequado e a necessidade de monitoramento fazem com que o tratamento deva ocorrer em ambiente clínico controlado.

O retorno dos psicodélicos à pesquisa clínica

Substâncias como LSD e psilocibina foram estudadas na psiquiatria durante as décadas de 1950 e 1960. Essas pesquisas foram reduzidas nas décadas seguintes devido a restrições legais, problemas metodológicos e à associação cultural dessas drogas com o uso recreativo.

A partir do final do século XX e, principalmente, no século XXI, os psicodélicos voltaram a ser investigados com protocolos mais rigorosos. A psilocibina administrada com acompanhamento psicológico tem sido estudada para depressão, sofrimento associado a doenças graves e transtornos por uso de substâncias. Os estudos iniciais apresentam resultados promissores, mas ainda possuem limitações, como amostras pequenas, dificuldade de manter o cegamento e incertezas sobre a duração dos benefícios.

Por isso, os psicodélicos ainda devem ser compreendidos principalmente como tratamentos em investigação, e não como substâncias comprovadamente seguras para uso autônomo. Seu retorno à ciência fecha um ciclo histórico: compostos usados em rituais antigos passam a ser examinados por ensaios clínicos e pela neurociência contemporânea.

Estimulação magnética transcraniana

A estimulação magnética transcraniana (EMT) utiliza pulsos magnéticos aplicados externamente para modular a atividade de regiões cerebrais específicas. É uma técnica não invasiva, empregada principalmente em casos de depressão resistente a tratamentos convencionais.

Estimulação transcraniana por corrente contínua

A estimulação transcraniana por corrente contínua (ETCC) aplica correntes elétricas de baixa intensidade por eletrodos posicionados sobre o couro cabeludo. É estudada para diferentes sintomas psiquiátricos e funções cognitivas, com a vantagem potencial de ter baixo custo e boa tolerabilidade. Sua eficácia, porém, depende da indicação e dos protocolos utilizados.

Estimulação cerebral profunda

A estimulação cerebral profunda (DBS) exige a implantação cirúrgica de eletrodos em regiões específicas do cérebro. É uma intervenção invasiva, complexa e de alto custo. Na psiquiatria, pode ser considerada em casos selecionados de transtorno obsessivo-compulsivo grave e resistente para depressão refratária, permanece uma abordagem experimental.

Essas técnicas não representam o abandono dos medicamentos. Elas indicam uma ampliação do modelo: além de alterar neurotransmissores, procura-se compreender e modular os circuitos envolvidos nos sintomas.

Síntese e reflexão final

A história da psicofarmacologia não foi uma sequência linear de teorias corretas que produziram medicamentos planejados. Muitas das principais descobertas ocorreram por acaso, quando pesquisadores observaram efeitos inesperados de substâncias desenvolvidas para outras finalidades:

• o lítio surgiu de experimentos sobre possíveis toxinas relacionadas à mania
• a clorpromazina foi utilizada inicialmente no contexto cirúrgico
• a iproniazida era testada contra a tuberculose
• a imipramina foi investigada como antipsicótico
• os benzodiazepínicos nasceram da retomada de compostos que haviam sido deixados de lado

Esses medicamentos produziram avanços clínicos reais. Reduziram sintomas psicóticos, estabilizaram episódios de mania, trataram quadros depressivos e ansiosos e permitiram que muitos pacientes deixassem instituições psiquiátricas. Portanto, sua importância não pode ser reduzida aos interesses comerciais que posteriormente se formaram ao redor deles.

Ao mesmo tempo, o sucesso terapêutico favoreceu um reducionismo no qual transtornos complexos passaram a ser explicados como simples desequilíbrios de poucos neurotransmissores. Essa interpretação desconsidera que o adoecimento mental resulta da interação entre fatores biológicos, psicológicos, sociais, ambientais e históricos.

A principal lição apresentada pela aula é que a psiquiatria precisa evitar dois extremos: rejeitar os benefícios comprovados dos medicamentos ou tratar todo sofrimento humano como um problema exclusivamente químico. Compreender o cérebro é indispensável, mas não elimina a necessidade de compreender a mente, a história de vida e o contexto social do sujeito.

Referências

• Aula História da Psicofarmacologia. Curso de Especialização em Neurociências, Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP), 2026.
• The Impact of Psychopharmacology on Contemporary Psychiatry
• Psychopharmacology: From Serendipitous Discoveries to Rationale Design, but What Next?
• Antipsychotic Drug Development: From Historical Evidence to Fresh Perspectives
• A Brief History of the Center for Drug Evaluation and Research — FDA
• New Hope for Rapid-Acting Depression Treatment — National Institute of Mental Health
• Psilocybin for Mental Health and Addiction — National Center for Complementary and Integrative Health
• Brain Stimulation Therapies — National Institute of Mental Health